Relugolix, Estradiol, Norethisteron: Dreifachkombi lindert Endometriose-Schmerz
Endometriose zählt zu den häufigsten gynäkologischen Erkrankungen. Eine kausale Therapie, die die Ursachen einer Endometriose angeht, existiert jedoch bislang nicht. Dadurch ist die Endometriose-Behandlung stets langfristig ausgelegt – und sollte entsprechend für die Patientinnen gut verträglich sein.
Therapieziel: Blutungsfreiheit
Angestrebtes Therapieziel ist eine Amenorrhoe, also die Blutungsfreiheit, welche mit Hormonen – zugelassen ist lediglich das Gestagen Dienogest – oder GnRH-Analoga erreicht wird. Arzneimittel, die wie Gonadotropin-Releasing-Hormon (GnRH) wirken, verhindern die Freisetzung von FSH (Follikel-stimulierendem Hormon) und LH (Luteinisierendem Hormon), wodurch in der Folge die Estrogenspiegel sinken. Ein gewünschter Effekt, da Estrogene eine maßgebliche Rolle im Krankheitsgeschehen der Endometriose spielen.
Doch so gut GnRH-Analoga, wie Buserelin, Goserelin, Nafarelin, Triptorelin, auch bei Endometriose wirken: Gegen eine Dauertherapie sprechen Nebenwirkungen, wie eine erhöhte Osteoporosegefahr oder Wechseljahresbeschwerden. Was tun?
Gut zu wissen: Endometriose
Etwa 10 Prozent der Frauen im gebärfähigen Alter leiden an Endometriose. Am häufigsten äußert sich die Erkrankung durch Schmerzen und Unfruchtbarkeit. Besonders herausfordernd in der Behandlung ist, dass es derzeit keine Heilung gibt und dass bei über der Hälfte der Patientinnen die Endometriosebeschwerden innerhalb von fünf Jahren wiederkommen, unabhängig davon, ob sie zuvor operiert oder medikamentös behandelt worden sind, wie eine 2020 veröffentlichte Arbeit„Review Article: Endometriosis“, veröffentlicht im „The New England Journal of Medicine“ zeigt.
Klar ist damit, dass die derzeitigen Behandlungsmöglichkeiten nicht ausreichen, um die Symptome einer Endometriose zu kontrollieren. Als Mittel der Wahl gelten aktuell Gestagene, wobei lediglich die Dienogest-Monotherapie eine Zulassung bei Endometriose hat. In der S2k-Leitlinie „Diagnostik und Therapie der Endometriose“ nennen die Leitlinienautoren als Mittel der zweiten Wahl kombinierte Estrogen-Gestagen-Präparate oder andere Gestagene (off-label) vor.
Auch GnRH-Analoga wirken sehr gut bei Endometriose (zugelassen), disqualifizieren sich jedoch aufgrund ihrer unerwünschten Wirkungen als Mittel der Wahl, weswegen Patientinnen diese Arzneimittel nicht länger als drei bis sechs Monate anwenden sollten. Eine längere Therapie für bis zu zwölf Monate ist in den Augen der Leitlinienautoren durch eine gleichzeitige Add-back-Behandlung mit einer Estrogen/Gestagen-Kombination möglich (derzeit nicht zugelassen), die den durch GnRH-Analoga verursachten Estrogenmangel kompensiert und dadurch Nebenwirkungen wie Osteoporose oder Wechseljahresbeschwerden entgegensteuern soll.
Add-back-Therapie gegen Nebenwirkungen?
Wissenschaftler untersuchten nun in zwei Studien (SPIRIT 1 und SPIRIT 2)„Once daily oral relugolix combination therapy versus placebo in patients with endometriosis-associated pain: two replicate phase 3, randomised, double-blind, studies (SPIRIT 1 and 2)“ veröffentlicht in „The Lancet“ die Idee, die positiven Nebenwirkungen der GnRH-Analoga zu nutzen und die Sexualhormonmangel-bedingten Nebenwirkungen mit einer wohldosierten Kombination aus Estrogen (Estradiol) plus Gestagen (Norethisteron) abzufangen (Add-back-Therapie).
Die orale Dreifach-Kombination ist nicht völlig „abenteuerlich“. Tatsächlich wird sie in einem anderen gynäkologischen Gebiet bereits therapeutisch genutzt: Ryeqo mit 40 mg Relugolix, 1 mg Estradiol und 0,5 mg Norethisteron ist zugelassen zur Behandlung von Uterusmyomen.
Wie gut half die Dreifach-Kombi gegen Endometrioseschmerzen und ließ sich dadurch gleichzeitig die Knochendichte der Patientinnen stabilisieren?
Gut zu wissen: Die Studien im Überblick
- Prämenopausale Frauen (638 in SPIRIT 1, 623 in SPIRIT 2) zwischen 18 und 50 Jahren mit Endometriose und mäßiger, schwerer oder sehr schwerer Dysmenorrhoe (Regelschmerzen) und nichtmenstruellen Beckenschmerzen
- Die Frauen durften während der Studie nicht hormonell verhüten.
- 1:1:1-Randomisierung: Die Teilnehmerinnen erhielten über 24 Wochen entweder einmal täglich eine Relugolix-Kombi (Relugolix 40 mg, Estradiol 1 mg, Norethisteronacetat 0,5 mg), eine „verzögerte“ Relugolix-Kombi (zunächst 12 Wochen eine Monotherapie mit Relugolix 40 mg und erst danach für weitere 12 Wochen die Relugolix-Kombination mit zusätzlich Estradiol und Norethisteron) oder Placebo.
Zweck der verzögerten Relugolix-Behandlung war zu schauen, wie sich Relugolix allein – und dann verglichen mit einer Add-back-Sexualhormonbehandlung – auf die Knochendichte auswirkt. - Studienziel: Haben sich nach 24 Wochen Behandlung mit Relugolix, Estradiol plus Norethisteron Dysmenorrhoe und nichtmenstruelle Beckenschmerzen signifikant gebessert? Bewertet wurde dies anhand des Schmerzmittelverbrauchs der Patientinnen und mithilfe der Numerical Rating Scale (NRS: 0 = keine Schmerzen, 10 = schlimmste vorstellbare Schmerzen).
- Studienorte: Afrika, Australasien, Europa, Nordamerika und Südamerika
- Phase 3, randomisiert, doppelblind, placebokontrolliert
Regelschmerzen bessern sich mit Dreifach-Kombi
In beiden Studien besserten sich mit einer Dreifachkombination aus Relugolix plus Estradiol und Norethisteron bei 75 Prozent der Endometriosepatientinnen ihre Regelschmerzen signifikant. Unter Placebo berichteten lediglich 27 Prozent (SPIRIT 1) beziehungsweise 30 Prozent (SPIRIT 2) Verbesserungen bei Dysmenorrhoe.
Hinsichtlich der Wirksamkeit der Therapie spielte es keine Rolle, ob die Frauen direkt mit der Relugolix-Kombi gestartet hatten oder verzögert, denn auch mit verzögerter Relugolix-Kombination kam es zu einer Besserung der dysmenorrhoeischen Beschwerden bei 72 Prozent (SPIRIT 1) beziehungsweise 73 Prozent (SPIRIT 2) der Patientinnen. Den Studienautoren zufolge besserten sich die Regelschmerzen acht Wochen nach Therapiebeginn.
Unter Kombi-Therapie weniger Schmerzen
Die Patientinnen profitierten auch hinsichtlich nichtmenstrueller Beckenschmerzen stärker von einer Relugolix-Kombinationstherapie (direkt und verzögert) als von den Placebotabletten: 58 Prozent beziehungsweise 66 Prozent (SPIRIT 1 und SPIRIT 2) der Patientinnen berichteten über eine Besserung ihrer Beschwerden, unter Placebo waren es lediglich etwa 40 Prozent.
Zudem stellten die Studienautoren fest, dass die Relugolix-Kombination den Endometriosepatientinnen besser half, opioidfrei zu werden oder zumindest weniger Schmerzmittel (Opioide und Nichtopioide) zu benötigen und dass sich ihre Schmerzen weniger auf ihren Alltag auswirkten. Besser ging es den Frauen auch beim Geschlechtsverkehr, der unter Relugolix weniger schmerzhaft war.
Add-back bremst Knochendichteverlust
Wie erwartet, reduzierte sich unter einer Relugolix-Monotherapie die Knochendichte der Patientinnen stärker als unter Placebo, und zwar um etwa zwei Prozent. Ergänzten die Teilnehmerinnen nach zwölf Wochen alleiniger Relugolix-Einnahme sodann Estradiol/Norethisteron, stabilisierte sich erfreulicherweise der Knochendichtewert. Weniger ausgeprägt war der Knochendichteverlust in der Studiengruppe, in der die Endometriosepatientinnen von Anfang an alle drei Arzneistoffe erhalten hatten: Er lag bis Woche 24 bei weniger als ein Prozent (Placebo in SPIRIT 1 und SPIRIT 2: 0,21 Prozent bzw. 0,02 Prozent).
Fazit: Dreifach-Kombi ist wirksam und gut verträglich
Bei den sonstigen Nebenwirkungen waren die Therapieregime Dreifach-Kombi, verzögerte Dreifach-Kombi und Placebo den Studienautoren zufolge vergleichbar. Am häufigsten kam es zu Kopfschmerzen, Entzündungen des Nasen-Rachenraums (Nasopharyngitis) und Hitzewallungen. Somit sehen die Wissenschaftler die Dreifachkombination aus Relugolix, Estradiol und Norethisteron als gut verträgliche Therapiemöglichkeit, die den derzeit „ungedeckten klinischen Bedarf einer langfristigen medizinischen Behandlung der Endometriose“ decken könnte.